Herceptin logo

Βασικές κλινικές μελέτες της υποδόριας μορφής του Trastuzumab

Κλινική μελέτη Hannah

• Κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ.
• Εντάθηκαν συνολικά 596 ασθενείς με HER2 θετικό, χειρουργήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή διηθητικό, πρώιμο καρκίνο του μαστού.
• Ανοικτού σχεδιασμού, μη κατωτερότητας, σύγκρισης της φαρμακοκινητικής, της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της υποδόριας μορφής της τραστουζουμάμπης και της ενδοφλέβιας στον HER2+ καρκίνο του μαστού.

Συνολικά 596 ασθενείς με HER2 θετικό πρώιμο καρκίνο του μαστού τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 8 κύκλους νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας μαζί με παράλληλη χορήγηση τραστουζουμάμπης, κάθε 3 εβδομάδες, είτε ενδοφλεβίως (8mg/kg αρχική δόση, 6mg/kg δόση συντήρησης) ή υποδορίως (σταθερή δόση των 600mg), σε αναλογία 1:1 (Εικόνα 1). Το χημειοθεραπευτικό σχήμα αποτελείτο από 4 κύκλους δοσεταξέλης (75mg/m2) ακολουθούμενους από 4 κύκλους φλουορο-ουρακίλης (500mg/m2), επιρουμπικίνης (75mg/m2) και κυκλοφωσφαμίδης (500mg/m2) κάθε τρείς εβδομάδες. Μετά το χειρουργείο, οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν τραστουζουμάμπη μέχρι να ολοκληρώσουν 1 χρόνο θεραπείας¹.

Οι κύριοι στόχοι της μελέτης Hannah, ήταν η συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό πριν από το χειρουργείο C_trough(πριν την δόση του 8ουκύκλου θεραπείας), με ένα προ καθορισμένο όριο μη κατωτερότητας για τον λόγο μεταξύ των δύο ομάδων (90% CI) στο 0.8 και το ποσοστό παθολογοανατομικής ανταπόκρισης pCR (απουσία διηθητικών νεοπλασματικών κυττάρων στον μαστό) με το προκαθορισμένο κατώτερο όριο μη κατωτερότητας για την διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες (95% CI) to -12.5%.

Οι δευτερεύοντες στόχοι της μελέτης ήταν το ποσοστό των ασθενών με πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση, total pCR (tpCR, απουσία διηθητικών νεοπλασματικών κυττάρων στο μαστό και στους λεμφαδένες), το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν γενικά (clinical complete orpartial tumour response), χρόνος προς την ανταπόκριση (οριζόμενος ως ο χρόνος από την πρώτη χορήγηση μέχρι την πρώτη κλινική ή μερική ανταπόκριση), η επιβίωση χωρίς συμβάντα (event-free survival, time from randomization to disease recurrence or progression, local, regional,distant or contralateral, or death due to any cause), η συνολική επιβίωση, ασφάλεια και ανεκτικότητα, ανοσσογονικότητα όσον αφορά αντισώματα έναντι του φαρμάκου ή του ενζύμου της ανθρώπινης ανασυνδυασμένης υαλουρονιδάσης (παρουσία antitrastuzumab και anti-rHuPH-20-antidrugantibodies).

Κύρια ευρήματα της μελέτης Hannah

299 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν την ενδοφλέβια τραστουζουμάμπη και 297 την υποδόρια μορφή. Η μέση γεωμετρική τιμή της Ctrough πριν από το χειρουργείο κυμάνθηκε στα 51.8μg/ml (coefficient of variation 52.5%) για το ενδοφλέβιο trastuzumab και 69.0μg/ml (coefficient of variation 55.8%) στο υποδόριο. Οπότε και ο γεωμετρικός μέσος λόγος του Ctrough SC / Ctrough IV ήταν 1.33 (90% CI 1.24-1.44). 107 (40.7%) από τους 263 ασθενείς στο ενδοφλέβιο και 118 (45.4%) από τους 260 στο υποδόριο πέτυχαν πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση (pCR). Επομένως και η διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες, όσον αφορά την ανταπόκριση κυμάνθηκε στο 4.7% (95% CI -4.0 – 13.4) (Εικόνα 2).

Τα παραπάνω αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η υποδόρια μορφή της τραστουζουμάμπης δεν ήταν κατώτερη της ενδοφλέβιας χορήγησης και ως προς την φαρμακοκινητική άλλα και ως προς την αποτελεσματικότητα. Όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας, το σύνολο των ασθενών που εμφάνισαν κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια όλων των βαθμών ήταν συγκρίσιμο μεταξύ των δύο οδών χορήγησης. Οι πιο σημαντικές ανεπιθύμητες όλων των βαθμίδων φαίνονται στην εικόνα 3.

Παρατηρήθηκε μία αυξημένη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στο σκέλος της υποδόριας τραστουζουμάμπης σε σύγκριση με την ενδοφλέβια. Αυτή η διαφορά εν μέρει οφειλόταν κυρίως σε διαφορές όσον αφορά τις λοιμώξεις, οι οποίες ωστόσο δεν συνοδεύτηκαν από αντίστοιχη διαφορά στις αιματολογικές εργαστηριακές παραμέτρους, ούτε σχετίστηκαν με την υποδόρια οδό χορήγησης1.

Η μελέτη HannaH απέδειξε ότι το υποδόριο σκεύασμα της τραστουζουμάμπης παρουσιάζει συγκρίσιμη φαρμακοκινητική και αποτελεσματικότητα με το ενδοφλέβιο.

Συνολικά τα προφίλ ασφάλειας του υποδορίου και του ενδοφλέβιου σκευάσματος είναι συγκρίσιμα και συμβατά με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ενδοφλέβιας τραστουζουμάμπης.

Η χορήγηση υποδόριας τραστουζουμάμπης εντός 5 λεπτών σε σταθερή δόση 600 mg κάθε 3 εβδομάδες αποτελεί μια αξιόπιστη εναλλακτική στο κάθε τρείς εβδομάδες ενδοφλέβιο σχήμα.¹

Κλινική μελέτη PrefHer

Η μελέτη PrefHer είναι μία διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού, δύο κοορτών μελέτη διασταύρωσης, η οποία μελέτησε την προτίμηση των ασθενών με HER2 θετικό καρκίνο του μαστού που ελάμβαναν trastuzumab ανάμεσα στην υποδόρια και στην ενδοφλέβια χορήγηση. Ο σχεδιασμός της μελέτης φαίνεται στην εικόνα 4.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο να λάβουν 4 κύκλους 600mg υποδόριο trastuzumab είτε μέσω ειδικής μηχανής για αυτό-χορήγηση (SID, Single Injection Device) ή μέσω της κλασσικής σύριγγας μιας χρήσης, ακολουθούμενους από 4 κύκλους ενδοφλέβιου trastuzumab. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική προτίμηση ανάμεσα στο υποδόριο και το ενδοφλέβιο trastuzumab, όπως αυτή αποτυπώθηκε από την άποψη των ασθενών στον ΙΤΤ πληθυσμό2.

124 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν πρώτα το υποδόριο σκεύασμα και μετά το ενδοφλέβιο και 124 ασθενείς το αντίθετο. Από την πρώτη υποδόρια ομάδα 117 ασθενείς συμπεριλήφθησαν στην ΙΤΤ ανάλυση και από την πρώτη ενδοφλέβια ομάδα 119. Όπως ήταν αναμενόμενο, το 91,5% των ασθενών προτίμησε την υποδόρια χορήγηση , η οποία είχε χρόνο χορήγησης λιγότερο από 5 λεπτά της ώρας, έναντι της ενδοφλέβιας στον συνολικό πληθυσμό (Εικόνα 5).

Όσον αφορά την ασφάλεια, 58% των ασθενών στο υποδόριο σκέλος και 44% στο ενδοφλέβιο εμφάνισαν κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, 3% και 2% των περιπτώσεων ήταν βαθμού 3, με καμία εμφάνιση βαθμού 4 ή 52.

Τα αποτελέσματα της PrefHer, όσον αφορά την προτίμηση των ασθενών, μαζί με τα αποτελέσματα της Hannah όσον αφορά την μη κατωτερότητα στην φαρμακοκινητική και αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του υποδορίου trastuzumab έναντι του ενδοφλεβίου, αποδεικνύουν ότι η σταθερή δόση των 600mg υποδόριας τραστουζουμάμπης χορηγούμενης κάθε τρεις εβδομάδες αποτελεί μία εναλλακτική θεραπευτική επιλογή στην θεραπεία του HER2 θετικού καρκίνου του μαστού.